Avec 68 points, les Citizens reprennent 14 longueurs d'avance sur leur poursuivant immédiat, les Red Devils, même s'ils ont un match en plus que leurs rivaux locaux.
Ce match initialement prévu fin avril a été avancé pour dégager le calendrier de City qui jouera, à cette époque-là, la finale de la Coupe de la Ligue contre Tottenham (25 avril).
Le leader anglais en a profité pour montrer que sa première défaite après 21 victoires consécutives, lors du derby, dimanche, ne l'a guère affecté.
Même s'il a pris encore deux buts, une rareté pour une équipe qui avait construit sa belle série sur une défense de fer, le leader n'a jamais semblé en danger face au 14e du championnat.
Kevin De Bruyne et Riyad Mahrez y sont allés chacun d'un doublé - le Belge ouvrant le score à la 15e et le clôturant à la 59e, alors que l'Algérien avait remis City devant à la 40e avant de creuser l'écart à 4-1 à la 55e -, tandis que Ilkay Gündogan avait fait le break juste avant la pause (3-1, 45+3).
Southampton n'avait pourtant pas fait de complexe, égalisant par James Ward-Prowse sur penalty (1-1, 25e), avant que Che Adams, avec de la réussite, avait réduit le score à 4-2 à la 56e.
City va pouvoir sereinement préparer son déplacement chez le relégable Fulham ce week-end, avant le retour de Ligue des Champions, qui sera son principal objectif pour cette fin de saison.
Mardi prochain, City "recevra" Mönchengladbach en huitième de finale retour à Budapest, restriction de déplacement en Allemagne oblige. A l'aller, également dans la capitale hongroise, il l'avait emporté 2-0.