En tant que vice-président, M. Masisi, 55 ans, a automatiquement succédé au président Ian Khama, 65 ans, qui a démissionné après dix ans à la tête de l'Etat, la durée maximale autorisée par la Constitution.
"L'une de mes principales priorités en tant que président de ce pays sera de traiter le problème du chômage, en particulier des jeunes", a déclaré le nouveau président au cours de la cérémonie d'investiture qui s'est tenue au Parlement.
M. Masisi, qui est un proche de M. Khama et un vétéran du parti au pouvoir, le Parti démocratique du Botswana (BDP), a aussi promis d'améliorer le traitement et la prévention du virus du sida (VIH).
Le Botswana est considéré comme le pays le moins corrompu d'Afrique par Transparency International mais est confronté à un taux de chômage croissant et à des tensions provoquées par le partage inégal des richesses provenant du diamant.
M. Masisi prend les rênes d'un pays qui se targue de pratiquer une bonne gouvernance et jouit d'importants revenus des secteurs du diamant, de la viande bovine et du tourisme.
"C'est grâce à la paix et à la tranquillité que nos dirigeants ont maintenues si longtemps que (le peuple du) Botswana a continué à jouir d'une relative prospérité", a déclaré le nouveau président après avoir prêté serment.
"En dépit de sa petite taille, le Botswana continue à jouer un rôle important dans la promotion de sujets mondiaux comme le respect des droits humains, la démocratie, la bonne gouvernance (et) et le respect de la loi", a-t-il ajouté.
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Ancien enseignant formé aux Etats-Unis, Mokgweetsi Masisi a travaillé pour l'Unicef et été ministre de l'Education. Son père avait également été membre du gouvernement.
Cette passation de pouvoir en douceur est intervenue 18 mois avant des élections législatives prévues en 2019. Quatre partis de l'opposition ont annoncé qu'ils pourraient s'unir afin d'essayer de déloger le BDP, au pouvoir depuis l'accession du Botswana à indépendance en 1966.
Ian Khama vient d'achever une tournée d'adieux aux 2,2 millions d'habitants du pays et a officiellement quitté ses fonctions samedi.
Sa ville natale de Serowe a couvert son héros d'une pluie de cadeaux à la mesure de sa reconnaissance: un véhicule 4x4, 143 vaches, des centaines de poulets, l'équivalent de 44.000 dollars en liquide et une luxueuse caravane.
Avec AFP