Cette démission intervient 48 heures après la réorganisation de son équipe par Donald Trump, distancé dans les sondages par la démocrate Hillary Clinton.
Paul Manafort avait gardé son titre de directeur de campagne mais avait été marginalisé, avec la nomination d'une nouvelle responsable de campagne Kellyanne Conway et d'un directeur général de campagne Steve Bannon.
"Ce matin Paul Manafort a offert, et j'ai accepté, sa démission de la campagne. Je suis très reconnaissant de son excellent travail pour nous aider à être là où nous sommes aujourd'hui, en particulier son travail pour nous guider dans le processus de la convention et des délégués", a déclaré M. Trump dans un communiqué.
"Paul est un vrai professionnel et je lui souhaite le plus grand succès", a-t-il poursuivi.