Barack Obama a dénoncé le soutien au "tyran" Bachar al-Assad (président de la Syrie), que Moscou et Téhéran veulent maintenir au pouvoir.
Les Etats-Unis "ne souhaitent pas un retour à la Guerre froide" avec la Russie malgré les sanctions imposées à Moscou pour son intervention en Ukraine, a soutenu M. Obama.
Il a appuyé l'accord nucléaire signé en juillet avec l'Iran et a appelé le Congrès à lever l'embargo économique américain sur Cuba "qui ne devrait plus être en place".
"Les Etats-Unis sont prêts à travailler avec tous les pays, y compris la Russie et l'Iran, pour résoudre le conflit" en Syrie, a lancé M. Obama. "Mais nous devons reconnaître qu'après tant de sang versé et de carnages, il ne peut y avoir un retour au statu quo d'avant la guerre", a-t-il ajouté.
Les discours des présidents russe Vladimir Poutine et iranien Hassan Rohani sont attendus pour une pue plus tard à la tribune de l'ONU.
M. Obama a accusé Bachar al-Assad d'être un "tyran" qui "massacre des enfants innocents". Dans une référence implicite à la position de Moscou, il a dénoncé la logique consistant à soutenir "des tyrans comme Bachar al-Assad" sous prétexte que l'alternative "serait pire".
La Russie et l'Iran affirment que la priorité à l'heure actuelle est de lutter contre les jihadistes du groupe Etat islamique qui contrôlent la moitié de la Syrie, et non à un changement de régime à Damas. M. Poutine devait proposer à l'ONU lundi une coalition élargie pour combattre l'EI.
Quant aux relations avec Cuba, M. Obama a, dans ce même discours devant l’ONU, appelé lundi à la levée de l'embargo.
"J'ai confiance que notre Congrès lèvera inévitablement un embargo qui ne devrait plus être en place", a déclaré le président américain.
"Je crois que nous devons être assez forts pour reconnaître les choses quand ce que nous faisons ne marche pas. Pendant 50 ans, les Etats-Unis ont mené vis à vis de Cuba une politique qui a échoué à améliorer la vie du peuple cubain", a déclaré M. Obama.
"Nous avons changé cette approche. Nous continuons à avoir des différences avec le gouvernement cubain, nous continuerons à défendre les droits de l'Homme, mais par le biais de relations diplomatiques, commerciales et humaines", a ajouté le président américain.
"Le changement ne viendra pas en une nuit à Cuba, mais je suis confiant dans le fait que l'ouverture, et non la coercition, favorisera les réformes et améliorera la vie des Cubains", a-t-il poursuivi.
Les Etats-Unis ont allégé les restrictions commerciales pesant sur Cuba dans le cadre du rapprochement historique entre les deux pays, sans toutefois mettre un terme à l'embargo. Sa levée totale ne peut être décidée que par le Congrès, dont la majorité républicaine reste hostile au rapprochement avec La Havane.
Barack Obama doit rencontrer mardi son homologue cubain Raul Castro en marge de l'Assemblée générale de l'ONU. Les deux hommes se sont rencontrés pour la première fois en avril au Panama. Ce tête-à-tête entre un président américain et un président cubain était sans précédent depuis 1956.